GC502早期临床结果揭晓，亘喜生物在通用型CAR-T领域走出差异化之路

路上遍布荆棘了，但一定有人披荆斩棘

近日，全球规模最大、最具权威的医学盛会之一 —— 2022年美国癌症研究协会（AACR）年会在新奥尔良举行，大会汇集了全球各大制药巨头、新兴生物技术企业，分享抗肿瘤领域最新研究成果。

中国创新生物药企亘喜生物公布了基于其TruUCAR平台开发的高度差异化的候选产品：CD19/CD7双靶向CAR-T疗法GC502，针对复发/难治性急性B淋巴细胞白血病（r/r B-ALL）的首次人体试验(FIH)数据，初步临床数据显示出卓越的安全性和有效性。

区别于目前已获批的CAR-T产品，GC502是一款通用型同种异体CAR-T疗法，意味着CAR-T或能逐步实现规模化生产，大大提高可及性和用药便利性的同时，对于病程进展迅速的患者，也能带来积极的临床获益。此外，其差异化设计能使其在特异性杀伤肿瘤的同时，更有效地避免同种异体细胞疗法天然存在的排异反应。

CAR-T让血液肿瘤不再是绝症，成为可被治愈或长期可控的慢性疾病。

从2017年全球第一款CAR-T产品获得FDA批准上市，到2022年3月为止，全球已获批8款CAR-T产品（其中3款来自中国企业）。

在全球共同努力下，我们朝着攻克癌症的目标前行。

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十年后，CAR-T疗法下一个“里程碑”在哪？

一百多年前，美国纽约外科医生William Coley在一次手术中，发现一位肿瘤患者感染链球后，其肿瘤病灶越来越小。他意识到，也许感染唤醒了患者的免疫防御，或为治疗肿瘤提供了新方法。

于是在不断实验中，他组合各种细菌并命名为Coley毒素，以此成功治疗了几百例肿瘤患者。自此，肿瘤免疫疗法为制药领域打开一个全新的世界，并成为引领各大药企现阶段甚至下一个十年的研发趋势。

肿瘤免疫疗法包括：小分子免疫调节药物、大分子生物抗体治疗（如PD-(L)1）、肿瘤疫苗、细胞和基因治疗（CAR-T等）等多种形式。

2012年，7岁的白血病患者艾米莉被完全治愈。CAR-T疗法正式引起全球轰动并成为肿瘤免疫疗法里的“明日之星”。

2021年，中国首次批准CAR-T产品上市；2021年8月26日，中国首例CAR-T治疗的淋巴瘤患者在上海瑞金医院出院，体内癌细胞完全清零，让众多中国癌症患者看到希望。

然而CAR-T疗法虽然效果惊人但同时也非常“小众”。因为目前已获批的以及大多数临床阶段的CAR-T疗法都是自体CAR-T（autologous CAR-T）。

截止2022年3月全球获批CAR-T产品

CAR-T与以往的抗癌药不同，它是一种“活体药物”；整个生产过程包括几十个步骤，因此生产成本很高。

自体CAR-T作为一种个体化精准治疗技术，需要患者自身T细胞在体外转导-扩增-回输，可谓“专属定制”；因此也产生了一定的局限：

• 患者在抽取T细胞后需要等待数周时间，此后部分患者或因不能产生合格的T细胞导致治疗无法进行；
• 婴幼儿及重症患者，或因无法获得足够的有效T细胞，而不能进行有效治疗；
• “私人定制”一个患者一个批次，也直接导致了巨额的治疗成本。

因此，科学家们也在不断探索，是否可以设计制造出和常规“药品”一样简便的通用型CAR-T？

2015年，一家名为Cellectis的公司首次使用通用型CAR-T技术在试验中成功救治了英国一位患有急性淋巴细胞白血病的1岁女婴Layla，通用型CAR-T疗法开始引发社会关注。

2015年后，CAR-T也真正进入临床研究爆发期。截至2022年3月，全球已有超1098项CAR-T临床试验进行中（超过95%处于临床II期及更早阶段），中国以超过557项位居全球首位。其中近50%集中在单靶向CD19，同质化程度已超越PD-(L)1；而通用型CAR-T临床试验在所有CAR-T里占比更是不到5%。

通用型CAR-T（UCAR-T），使用同种异体来源的T细胞制备而成，又被称为“现货型”（off-the-shelf）。因为是对来自健康捐赠者的T细胞进行改造，且无需HLA配型；使其生产成本更低、可规模化生产，对于患者可随时、灵活给药，使用、分发及存储方式与抗体类药物类似。

自体CAR-T（上）对比通用型CAR-T

然而，由于技术难度非常大，让大多数企业“望而却步”。

2017年全球首款CAR-T产品上市后，CAR-T商业化进程开始加速；据Coherent Market Insights预测，2018-2028年，全球CAR-T治疗市场规模平均年复合增长率高达46.1%。

一面是双位数高增长的市场需求，另一面是高度同质化的内卷竞争；CAR-T疗法蛋糕很大，但不是人人都有机会，而这或许是中国抗癌药水平与国际最为接近的一次。

2022年2月底，中国首款自研CAR-T产品获得FDA批准。能在高度“内卷”的CAR-T领域获得FDA认可，除了临床数据卓越，很大程度上也归因于提前布局彼时还未得到有效验证的BCMA靶点赛道。

全球已获批的8款CAR-T产品，只有1款与其同靶点、同适应症。

2022年，距离首个CAR-T疗法治愈艾米莉恰好十周年。为了治愈更多癌症患者，科学家们从未停止脚步。以临床价值为导向，部分企业正在主攻通用型CAR-T领域，形成全新的差异化优势，是否会诞生CAR-T疗法下一个“里程碑”？

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怎样的“搭积木”设计，能灵活改变“固有”缺陷？

2017年，全球首个获批临床的通用型CAR-T在试验中发生严重安全事故被FDA叫停。通用型CAR-T的安全问题再一次成为全球焦点，无疑为投身这个领域的企业进一步敲响警钟。

大健康领域从来不缺“失败”，正是不断在“失败”中涅槃成就了人类一次次超越“生命的极限”。

2017年，中国发改委发布“十三五”生物产业发展规划，要求培育符合国际规范的基因治疗、细胞治疗和免疫治疗等专业化服务平台，加快发展细胞治疗和免疫治疗等多个热门领域。

此后中国又发布一系列政策扶持，吸引了拥有技术专利的中国企业和明星资本纷纷涌入CAR-T赛道，也涌现出一批有实力与外资企业同台竞争的中国本土创新CAR-T企业，尤其在技术壁垒更高的通用型CAR-T领域，亘喜生物就是其中代表。

相较于自体CAR-T疗法，通用型CAR-T的难关主要集中在宿主与药物相互间的排异性。

如何解决移植物抗宿主病（GvHD）以及宿主抗移植物排斥反应（HvG）是异体疗法长久以来的主要挑战。

截止目前，通用型CAR-T头部梯队：

• 全球包括：Cellectis、Celyad、Allogene、Precision、CRISPR Therapeutics；
• 中国包括：亘喜生物、传奇生物、北恒生物、邦耀生物等；

而亘喜生物在本届AACR年会上展现出亮眼临床数据，或是因为其对于解决排异性有着独特的差异化设计。

头部通用型CAR-T企业“排异改造技术”比较

对于GvHD，目前头部企业大部分利用CRISPR/Cas技术敲除T细胞中的内源性T细胞受体（TCR），防止CAR-T攻击宿主。

比起早期运用的ZFN和TALEN技术，CRISPR/Cas技术有简单、高效、易于编程等优势，并可通过添加多个向导RNA实现多重编辑。

对于HvG，目前大多数企业也通过敲除其它可能引发宿主免疫排斥的蛋白，防止被宿主细胞清除；然而对于敲除后的影响尚存不确定性。

因此，亘喜生物则采用自研的创新型双靶向CAR结构来减少宿主抗移植物排斥反应（HvG）。

亘喜生物双靶向CAR结构设计

以CD19/CD7双靶向通用型CAR-T产品GC502为例：

• CD7 CAR用于抑制宿主抗移植物排斥反应（HvG）；CD19 CAR则特异性靶向恶性肿瘤细胞。
• TruUCAR平台的设计思路是以CD7 CAR来应对HvG挑战，通过切换靶向不同肿瘤抗原的另一个CAR的结构，设计出针对各种肿瘤适应症的通用型CAR-T产品。

以上独特的设计，使患者在清淋后，无需为了防止HvG而使用额外的免疫抑制性疗法（如：抗CD52单抗），避免了患者感染的风险，也进一步降低了治疗成本。

而对于敲除内源性TCR后，可能对CAR-T细胞在体内的持久性带来影响；亘喜生物将一个增强型分子嵌入到TruUCAR的基础结构中，让TruUCAR-T细胞在进入体内后快速扩增，延长了在体内的持久性。

基于以上差异化设计，亘喜生物研发的两款通用型CAR-T不仅在CRS等安全性指数上低于大多数企业(尤其是接受GC502配方B的两位患者均只有2级CRS)，还表现出不输自体CAR-T的优异疗效（GC502：75%（3/4） MRD-CR/CRi；GC027：83%（5/6） MRD-CR/CRi）。

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当我们讨论制药企业的源头创新时，我们是在说什么？

2017年5月，在生命科学及细胞和基因治疗领域深耕三十多年的曹卫博士，成立了亘喜生物，聚焦CAR-T疗法。

数据显示，亘喜生物在CAR-T领域专利55件（排名中国第五）。包括多项通用型CAR-T疗法专利。纵观全球，中国在CAR-T领域的专利数量仅次于美国，排全球第二；这也让全球明星资本看到了中国企业的巨大潜力。

• 2019年，亘喜生物完成B轮融资，投资者包括淡马锡、OrbiMed、礼来亚洲基金、苏州民投、成都妙济；
• 2020年，完成C轮融资，由Wellington Management Company、OrbiMed和Morningside Ventures领投，Vivo、淡马锡、礼来亚洲基金、苏州民投、成都妙济参投；
• 2021年，成立三年半就在纳斯达克成功上市。

都说“出海”是中国药企“逃离”内卷的必由之路，然而出海只是结果；酒香不怕巷子深，以临床需求为导向的差异化产品才是真正解决创新药领域“内卷”的方法。

亘喜生物之所以能灵活设计差异化CAR结构，源于其自主研发的通用型CAR-T技术平台TruUCAR。配合其双特异CAR技术可以设计出双靶向CAR结构。

基于TruUCAR平台，亘喜生物已有GC502（CD7/CD19）和GC027（CD7）两款通用型CAR-T产品进入IIT临床阶段。

在去年AACR期间，GC027（CD7）作为单靶向通用型CAR-T，已经披露了针对r/r T-ALL的长期积极随访数据，亘喜也计划在未来12个月内与海外及中国监管机构开展申报沟通。此次GC502（CD7/CD19）作为双靶向通用型CAR-T，其积极数据再一次验证了基于TruUCAR平台打造同种异体通用型CAR-T细胞疗法的优势，以及该平台针对不同肿瘤适应症广泛的适用性。

而作为中国首个（FIC）供者来源异基因CAR-T疗法，GC007g已进入可以支持产品申报上市的临床I/II期注册性研究，用于治疗以往接受过造血干细胞移植（HSCT）后复发的急性B淋巴细胞白血病（B-ALL）患者。

该疗法运用了人类白细胞抗原（HLA）匹配的供体T细胞，能够解决与自体CAR-T细胞疗法相关的T细胞适应性问题。

此外，亘喜生物还有三款通用型CAR-T产品在临床前阶段。

截止目前，在美国有44%的急性淋巴细胞白血病儿童患者接受了CAR-T治疗，治愈率达60.6%；46%的弥漫性大B细胞淋巴瘤成人患者接受了CAR-T治疗，治愈率超过70%。

CAR-T技术创造过奇迹也正在让更多癌症患者燃起治愈的希望，而要真正让癌症不再是绝症，还需解决三大问题：

1. 降低副作用，进一步提升安全性

2. 降低治疗费用，可规模化生产，提升可及性

3. 攻坚实体瘤

相信全球CAR-T企业都在为之而努力。

因此，除了针对通用型CAR-T的技术平台TruUCAR，亘喜生物还自主研发了针对自体CAR-T的技术平台FasTCAR（次日即可完成生产，大幅缩短患者等待时间、降低成本），以及针对实体瘤CAR-T的技术模块SMART CARTTM；这三大原创技术平台将构建起亘喜生物CAR-T管线的未来矩阵。

亘喜生物三大CAR-T技术平台及相应的改造技术

2022年第一季度，亘喜生物全球研发中心在加州圣迭戈市揭幕。作为其全球化战略的关键部分，该研发中心将增强和多样化其内部药物发现、临床前研究和转化能力。加上其在美国与Lonza建立cGMP流程的合作，以及在国内自主的研发及生产布局，亘喜落地创新的能力不断得以夯实。

2022，CAR-T领域首先为中国创新药企开了一个好头，相信未来将有越来越多的中国高质量创新药品亮相全球舞台。

免疫疗法开启癌症自放化疗、手术后的治疗新纪元，CAR-T疗法为癌症患者带来治愈的可能。这一定是一场长期的“马拉松”，因此除了初心、激情还需要沉下心的耐力。

真正聚焦临床痛点，静下心来、精耕细作，必然会有市场回报。亘喜生物清晰的定位和务实的创新能力，值得期待。

愿有一天，我们不再“谈癌色变”。